單抗應(yīng)用包（二）——單抗的結(jié)構(gòu)和主要類型

單克隆抗體（monoclonal?antibody，縮寫：mAb)，簡(jiǎn)稱單抗，是B淋巴細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞雜交形成的雜交瘤細(xì)胞產(chǎn)生的，其重鏈和輕鏈所形成的結(jié)構(gòu)域可以識(shí)別和結(jié)合特異抗原。見(jiàn)下示意圖。

抗體藥物分為以下類型：

1.?鼠源抗體

使用異種抗原免疫小鼠，然后通過(guò)純化小鼠的腹水，得到針對(duì)該抗原的鼠的多克隆抗體，再經(jīng)過(guò)骨髓瘤細(xì)胞融合得到可持續(xù)表達(dá)的單克隆抗體。例如：1986年FDA批準(zhǔn)的Ortho?Biotech?公司的Orthoclone-OKT3。

2.?人-鼠嵌合抗體

用人IgG的恒定區(qū)取代小鼠IgG的恒定區(qū)，保留鼠單抗的可變區(qū)序列，形成一個(gè)人-鼠雜合的抗體。例如：Idec?pharmceutical，Genentech的小鼠抗CD20抗體，含人IgG1恒定區(qū)，用于治療B淋巴瘤。

3.?人源化抗體

取其與抗原直接接觸的那段抗體片段（互補(bǔ)決定區(qū)，CDR）與人的抗體框架嫁接，經(jīng)親和力重塑，可維持其特異性和大部分的親和力，同時(shí)幾乎完全去除免疫原性和毒副作用。人源化抗體成功的例子：Herceptin，Genentech公司的抗HER2/neu抗體，用于治療乳腺癌。是人表皮生長(zhǎng)因子的受體-2（Her-2）重組DNA衍生的人源化抗體，95%的人源和5%的鼠源。

4.?全人抗體

基于噬菌體可把抗體片段表達(dá)在外膜的能力而建立一系列的抗體文庫(kù)，然后用目的抗原來(lái)篩選文庫(kù)中相應(yīng)的抗體片段，再經(jīng)體外加工可形成有功能的完全人抗體。全人抗體成功的例子：Humira，Abbott公司抗TNF全人單抗，用于治療關(guān)節(jié)炎。

5.?Fab

抗體的Fab區(qū)域含可變區(qū)和恒定區(qū)，可以與特異的抗原結(jié)合，F(xiàn)ab抗體片段藥物有更好的穿透力。只含有一個(gè)Fab臂，分子量在~50kDa。Centocor公司的ReoPro（abciximab）是重組嵌合Fab抗體片段。

6.?F(ab)2

兩個(gè)Fab通過(guò)二硫鍵連接形成F(ab)2。分子量在~100kDa。2011年FDA批準(zhǔn)的Centruroides（Scorpion）Immune?F(ab)2是治療蝎毒的F(ab)2抗體片段。

7.?單鏈抗體ScFv

抗體的重鏈可變區(qū)以及輕鏈（VH+VL），通過(guò)一段多肽連接，形成單鏈抗體的可變區(qū)（ScFv）。穿透力強(qiáng)但往往親和力下降。分子量在~25kDa。Alexion?Pharmaceutical公司研制的Pexelizumab，主要用于治療冠狀動(dòng)脈疾病。

8.?單區(qū)域抗體sdAb

抗體的結(jié)構(gòu)域（sdAb）是包含抗體可變結(jié)構(gòu)域的抗體片段，像全抗體一樣，可以與特異的抗原結(jié)合（也可以成為IgNAR，VNAR）。分子量在12~15kDa，單區(qū)域抗體sdAb通過(guò)基因工程表達(dá)重鏈的片段，VH約110個(gè)氨基酸，一般對(duì)去污劑等比較穩(wěn)定，以及對(duì)熱穩(wěn)定性。FDA還沒(méi)有批準(zhǔn)一個(gè)sdAb抗體藥物上市，但是有多個(gè)項(xiàng)目在臨床研究。例如：GSK公司的GSK1995057是人的TNFR1的單區(qū)域抗體，現(xiàn)在I期臨床。

9.?雙特異抗體

將兩個(gè)不同的抗體片段組合在一起，由兩個(gè)重鏈和兩個(gè)輕鏈組成，但是重鏈與輕鏈的來(lái)源于不同的抗體，所以可以與兩種特異的抗原結(jié)合。例如：Blintumomb（MT103），2010年7月進(jìn)入臨床。

10.?三功能抗體

三功能抗體（trifunctional?antibody），結(jié)合兩種不同的抗原，典型的是CD3和腫瘤抗原。FDA現(xiàn)在還沒(méi)有批準(zhǔn)的三功能抗體，但在臨床研究的有10多個(gè)項(xiàng)目，例如：Catumaxomab?2006年進(jìn)入臨床，主要治療卵巢癌。

11.?ADCs

ADCs（antibody-drug?conjugates）是新一類的靶向性抗體藥物，它是一類抗體與抗癌制劑偶聯(lián)的藥物，主要用癌癥的治療；與傳統(tǒng)的治療藥物相比，ADCs在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)減少了副作用，并且具有抗體的靶向功能。Genentech?公司的T-DM1已經(jīng)進(jìn)入了III期臨床，T-DM1是Herceptin與化療制劑偶聯(lián)，在臨床上其副作用只是Herceptin的一半。

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